Ayant abandonné la super-criminalité et mis de côté ses activités funestes pour se consacrer à la paternité et élever Margo, Edith et Agnès, Gru doit se trouver de nouvelles occupations... Alors qu'il commence à peine à s'adapter à sa nouvelle vie tranquille de père de famille, une organisation ultra-secrète, menant une lutte acharnée contre le Mal à l'échelle planétaire, vient frapper à sa porte...